Après avoir mené une réflexion sur l'état actuel du football japonais, la Fédération Japonaise de Football décide d'engager l'énigmatique et excentrique entraîneur Jinpachi Ego pour réaliser son rêve de remporter la Coupe du Monde. Convaincu que le Japon manque d'un attaquant égoïste et assoiffé de buts, Jinpachi lance le « Blue Lock » — un centre de formation aux allures de prison où trois cents attaquants de lycée talentueux, venus de tout le pays, sont isolés et mis en compétition les uns contre les autres. L'unique survivant du Blue Lock gagnera le droit de devenir l'attaquant de l'équipe nationale, tandis que les vaincus seront bannis à jamais de la sélection.

Yoichi Isagi, un attaquant qui n'a pas réussi à mener son équipe de lycée au tournoi national, est sélectionné pour participer à ce projet risqué. Après avoir choisi de faire une passe à un coéquipier qui a raté le cadre au lieu de tenter sa chance lui-même, il ne peut s'empêcher de se demander si le résultat aurait été différent s'il s'était montré plus égoïste. Saisissant cette chance inespérée offerte par le projet Blue Lock, Yoichi compte bien dissiper ses doutes et poursuivre son désir ultime : devenir le meilleur attaquant au monde et mener le Japon à la gloire en Coupe du Monde.